- 2024-09-25 14:20:00
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近日，关于PD-L1/TGF-β双特异抗体YM101的研究《Blockade of CCR5+ T Cell Accumulation in the Tumor Microenvironment Optimizes Anti-TGF-β/PD-L1 Bispecific Antibody》发表于国际知名期刊《Advanced Science》（中科院一区，IF: 17.521），此研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院（以下简称武汉同济医院）肿瘤科吴孔明教授团队、浙江大学医学院第一附属医院乳腺外科代志军教授团队、华中科技大学褚倩教授团队和武汉友芝友生物制药股份有限公司（以下简称友芝友生物）周鹏飞博士团队共同合作完成。
YM101是基于友芝友生物自主专利技术平台Checkbody开发的靶向PD-L1/TGF-β的双特异抗体。我们之前的研究显示YM101在小鼠肿瘤模型中具有强大的抗肿瘤作用，尤其在TGF-β信号驱动的Immune-excluded肿瘤上效果明显优于PD-L1单抗，然而YM101仍然不能完全清除肿瘤，这也提示在肿瘤微环境中除了PD-L1和TGF-β外，还存在其他免疫抑制因子。
在此项研究中，通过scRNA-seq分析技术发现YM101在促进细胞毒性T细胞浸润和强化抗肿瘤免疫应答的同时，也增加了CCR5+T细胞在肿瘤微环境中的聚集，进一步研究显示CCR5+T细胞高表达免疫抑制性蛋白，如PD-L1和Arg，同时伴随TCR信号减弱和免疫杀伤相关细胞因子分泌的减少，提示这些CCR5+ T细胞具有免疫抑制功能。体内实验结果显示，YM101联用CCR5抑制剂（马拉韦罗Maraviroc），可以有效减少肿瘤微环境中CCR5+ T细胞，显著增强YM101的抗肿瘤效果。马拉韦罗是一种广泛使用的CCR5拮抗剂，用于治疗HIV感染、抑制CCR5+T细胞积聚和优化免疫反应。从机制上讲，YM101诱导的中性粒细胞活化通过CCR5配体分泌招募免疫抑制性CCR5+T细胞，形成一个反馈回路，从而削弱抗肿瘤反应。马拉韦罗随后清除这些浸润细胞并抵消YM101介导的免疫抑制作用，进一步释放抗肿瘤免疫力。
TGF-β在促进免疫抑制环境的形成中发挥了关键作用，使癌细胞能够抵抗抗PD-1/PD-L1疗法。因此，理解TGF-β通路与PD-1/PD-L1机制之间复杂的相互作用，将对制定新的治疗策略，减轻耐药性并提升免疫疗法的效果至关重要。针对TGF-β的肿瘤治疗双抗体，友芝友生物亦多有布局，除处于II期临床PD-L1/TGF-β双特异性抗体Y101D之外，还有一款基于Nano-YBODY™技术的产品VEGF/TGF-β双特异性抗体Y332亦处于I期临床。
此项研究成果探索了通过抑制肿瘤微环境中CCR5+T细胞的募集进而增强TGF-β/PD-L1双特异性抗体疗法的作用机制和可行性。该研究表明，使用马拉韦罗选择性靶向CCR5信号是一种有前途的肿瘤联合方法，给TGF-β/PD-L1 双特异性抗体在抗肿瘤治疗的临床应用中带来新的启示。
作者：张敬
审核：王婧
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408598
