- 2023-08-15 14:55:00
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近日，关于TGF-β/VEGF双特异性抗体的研究《Synergistic efficacy of simultaneous anti-TGF-β/VEGF bispecific antibody and PD-1 blockade in cancer therapy》发表于《Journal of Hematology & Oncology》（中科院一区，IF: 28.5）期刊，此研究由华中科技大学同济医学院附属同济医院（以下简称武汉同济医院）肿瘤科吴孔明教授团队和武汉友芝友生物制药股份有限公司（以下简称友芝友生物）周鹏飞博士团队共同合作完成。
基于肿瘤微环境中浸润的免疫细胞的数量将肿瘤分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”。“热肿瘤”因其肿瘤微环境中浸润大量的免疫细胞而对以PD-1/PD-L1抗体为首的免疫治疗敏感。因免疫细胞浸润受阻导致的“冷肿瘤”则对免疫治疗反应不佳。免疫逃避机制的多样性仍是将无反应的 “冷肿瘤”转变为有反应的“热肿瘤”的关键障碍，如何提高免疫疗法的有效率已成为亟待解决的问题。肿瘤相关的细胞因子TGF-β和VEGF分别通过促进瘤周胶原生成和肿瘤血管生成来阻碍免疫细胞浸润，从而导致冷肿瘤免疫表型。这两个因子可能是改变免疫治疗反应率的关键。
基于友芝友生物Nano-YBODY™平台开发的四价对称的靶向小鼠TGF-β和VEGF的双特异性抗体（Y332D）保持对两个靶点的高特异性结合亲和力。体外实验证实，Y332D同时有效阻断了TGF-β-Smad和VEGF/VEGFR两种信号传导通路。多种小鼠荷瘤模型药效实验表明，Y332D联合PD-1抗体展现出优越、持久的抗肿瘤活性（图1）。从机理上讲，Y332D抑制了肿瘤细胞上皮表型向间质表型转化，减少了胶原蛋白沉积以及肿瘤血管生成；Y332D联合PD-1抗体增加了肿瘤浸润淋巴细胞的数量，增强了CD8+T细胞的杀伤能力。本研究发现，Y332D通过促进肿瘤从“冷”向“热”的转变，提高了PD-1抗体的敏感性，表明Y332D联合PD-1抗体可能是大有前途的免疫治疗联合方案。
图注：小鼠荷瘤模型显示Y332D联合PD-1单抗治疗表现出更强且持久的抗肿瘤效应。
此项研究证实了TGF-β/VEGF双特异性抗体联合PD-1抗体在多种类型肿瘤中的显著治疗效果，极大地拓宽了PD-1抗体的抗肿瘤谱。该双特异性抗体与PD-1抗体的联合免疫疗法也极有可能成为解决目前已有免疫治疗耐药的全新方案，具有很大的临床意义和转化价值。
迄今为止，友芝友生物已发表多篇关于双特异性抗体的文章，分别从针对小鼠的双特异性抗体单药的作用机制，以及联合治疗方向进行了研究，揭示了双特异性抗体的双通路协同机制，以及基于双特异性抗体的联合治疗对抑瘤效果的显著增强作用，对双特异性抗体临床方案的设计具有重要的参考价值。
双特异性抗体是当前新药研发的风口，国内外各大制药公司均在此领域重点布局。友芝友生物通过多年不懈努力，成功建立了具有国际自主知识产权的YBODY®，Check-BODY和 Nano-YBODY™等双抗体平台技术。目前，友芝友生物已有五个抗肿瘤及肿瘤并发症药物（M701，Y101D，Y150，M802，Y332）获得临床批件并已开展临床试验，其中基于Nano-YBODY™平台构建的TGF-β/VEGF双特异性抗体Y332于今年4月份获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请批准。
