- 2025-08-22 13:20:00
- 151
近日，由武汉友芝友生物制药股份有限公司（以下简称“友芝友生物”）参与的最新研究成果《Bispecific Antibody Targeting VEGF/TGF-β Synergizes with Local Radiotherapy: Turning Tumors from Cold to Inflamed and Amplifying Abscopal Effects》发表在国际知名期刊《Advanced Science》(IF 15.1)上。该研究由浙江大学医学院附属第一医院代志军教授、西安交通大学第二附属医院康华峰教授联合华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心吴孔明教授及友芝友生物周鹏飞博士团队共同完成。研究聚焦于TGF-β/VEGF 双特异性抗体联合放射治疗（Radiotherapy, RT）的抗癌新策略，揭示了此组合疗法在多种肿瘤模型中显著的协同增效作用。
肿瘤微环境中免疫细胞浸润程度将肿瘤分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”。“热肿瘤”含有大量免疫细胞浸润，往往对PD-1/PD-L1抗体等免疫疗法敏感；而免疫细胞难以浸润的“冷肿瘤”对免疫治疗响应不佳。“冷”转“热”的障碍在于复杂的免疫抑制机制，其中 TGF-β 和 VEGF 两种肿瘤相关因子是关键因素：TGF-β促进肿瘤周围胶原沉积，VEGF促进异常血管生成，联手阻碍免疫细胞进入肿瘤内部。放疗在直接杀伤肿瘤细胞的同时也可触发 cGAS-STING 通路等先天免疫反应，促使肿瘤从免疫“冷”状态向“热”状态转化；但遗憾的是，放疗会诱导肿瘤组织中TGF-β和VEGF的上调，导致上皮-间质转化（EMT）、肿瘤血管异常重塑、免疫抑制和放射抗性等负面效应，在一定程度上抵消放疗带来的免疫激活。针对这一难题，友芝友生物基于自主研发的 Nano-YBODY™ 平台开发出双特异性抗体Y332D（即同时靶向TGF-β/VEGF的双抗），能够高效双靶阻断TGF-β和VEGF两条通路，有望“一箭双雕”逆转放疗诱导的免疫抑制，打破“冷肿瘤”的免疫抑制屏障。
图1：Y332D双特异性抗体联合放疗在多种小鼠肿瘤模型中展现卓越的协同抗肿瘤和抗转移效果
在小鼠肿瘤模型中，Y332D双抗单药即表现出良好的抗瘤活性。更令人振奋的是，Y332D与局部放疗联用后展现出远超单疗法的协同抗癌效果：在结肠癌、肝癌、乳腺癌等多个肿瘤模型中，两者联用可显著抑制肿瘤生长、降低肿瘤负荷，比任何单一治疗都更加有效。尤其在高度转移性的乳腺癌4T1模型中，Y332D+放疗组合明显减少了小鼠自发肺转移灶的数量，抑制转移效果优于放疗联合抗-VEGF单抗等对照方案。同时，在恶性程度高、免疫浸润低的脑胶质瘤模型中，联合疗法也显著延长了小鼠生存期；对照组小鼠在较短时间内几乎全部死亡，而联合组有超过 80% 的肿瘤完全消退，生存获益极为显著。更令人关注的是，研究观察到在仅照射原发瘤的情况下，远处未照射的转移瘤也出现缩小，这一罕见现象称为“远隔效应”（abscopal effect）。总的来看，Y332D双抗联合放疗展现出卓越的抗肿瘤和抗转移活性，并诱发了通常难以出现的远隔抗肿瘤免疫效应。这些前沿成果为“冷肿瘤”患者带来了新的治疗希望。
图2：Nano-BODY™平台双抗Y332D联合放疗重塑免疫微环境、增强远隔抗癌免疫机制示意图
联合疗法能够取得如此显著的效果，源于Y332D与放疗双管齐下对肿瘤免疫微环境的重塑：一方面，Y332D有效对抗了放疗导致的TGF-β和VEGF升高，逆转了放疗引发的肿瘤EMT表型和癌症相关成纤维细胞（CAF）的活化，提升了肿瘤对放疗的敏感性；另一方面，放疗本身诱导的有益免疫激活被进一步放大——组合治疗组肿瘤中抗原呈递能力增强，STING干扰素等信号显著上调，大量CD8⁺ T细胞、NK细胞等效应免疫细胞成功渗入肿瘤并充分活化，同时免疫抑制性的髓源抑制细胞（MDSC）显著减少。曾经“沉默”的肿瘤组织被改造成高度活跃的“免疫热土壤”，有效形成了原位肿瘤疫苗效应，不仅清除了局部肿瘤，还激发了全身抗癌免疫，大幅提高了远隔部位转移瘤的控制率。
更值得关注的是，这一“双管齐下”的组合策略为实体瘤治疗带来了新的启示和希望。研究结果表明，双特异性抗体Y332D可显著放大放疗的抗癌免疫效应，成功克服放疗诱导的负面影响并增强远隔效应。这意味着传统放疗有望从主要针对局部肿瘤的手段，拓展为同时打击转移病灶的全身性疗法。对于一些对免疫检查点抑制剂不敏感的“冷肿瘤”患者而言，Y332D联合放疗有可能成为扭转耐受、提高疗效的全新方案，具有重大的临床转化价值。
双特异性抗体是当前生物医药研发的热点方向，国内外众多药企均在该领域积极布局。友芝友生物经过多年不懈努力，成功建立了具有自主知识产权的双抗技术平台，已有M701、Y101D、Y150、M802、Y332等多款双抗品种获得中美药监部门的临床试验批件并推进临床研究。其中，基于Nano-YBODY™平台构建的TGF-β/VEGF双特异性抗体Y332 已于2023年获得国家药监局临床试验批准并进入I期临床。2025年2月，已完成Y332的I期临床试验，共入组18例受试者，初步评估了药物的安全性，目前药物整体安全性良好。此次发表在《Advanced Science》的新成果进一步验证了公司自主双抗平台的卓越潜力，也为后续临床开发提供了有力的科学依据。展望未来，友芝友生物将持续探索Y332联合放疗等创新治疗策略，加速推进相关临床试验进程，致力于为全球实体肿瘤患者带来突破性的治疗选择。
专家观点
本文共同作者之一、友芝友生物的周鹏飞博士表示：“Y332D通过双重阻断VEGF和TGF-β，不仅逆转了放疗引起的免疫抑制微环境，还进一步放大了放疗的免疫激活效应。这项研究为Y332D与放疗联合应用于临床提供了坚实的临床前依据，尤其对于免疫‘冷肿瘤’患者具有重要的转化价值。”
原文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202501819
